Sci Adv：帕金森氏症、癌症、2型糖尿病“三兄弟”原是承传

当巨噬细胞受到受压时，物理警报就就会响起，从而启动一连串的活动保护巨噬细胞核心之外。在高峰期，一种叫要用Parkin的酶设法保护巨噬细胞内，巨噬细胞内是为巨噬细胞产生能量的发电站。全面适度，Salk研究指导工作其他部门断定巨噬细胞非典型的主要传感器与Parkin自身两者之间不存在从外部联系。同样的途径也与2同型肝癌和肝癌有关，这有可能为治疗这三种肝癌辟了一条属于自己途径。

NCI指定的Salk肝癌里面心主任，这项新研究指导工作的资深Science Advances）里面有详细解说。

Parkin的指导工作是清空被巨噬细胞受压破坏的巨噬细胞内，以便属于自己巨噬细胞内可以取代它们的一段距离，这个更进一步被专指体巨噬细胞。然而，Parkin在家族适度帕金森病里面愈演愈烈了变异，使得该亚基无法清空损坏的巨噬细胞内。虽然研究小组们仍然其实Parkin以某种方式表征巨噬细胞内受压并启动体巨噬细胞的更进一步，但没有人确切地了解Parkin最初是如何表征巨噬细胞内的原因的。Parkin以某种方式其实在巨噬细胞内损坏后迁移到巨噬细胞内，但在它抵达巨噬细胞内前，没有有已知的瞬时传递给Parkin。

Shaw的科学实验以其在新陈代谢和肝癌课题的指导工作而而出名，它花了多年的一段时间深入研究指导工作巨噬细胞如何适度巨噬细胞的更一般的巨噬细胞洁净和备用更进一步，即自噬。大达十年前，他们断定一种叫要用AMPK的酶通过作用于一种叫要用ULK1的酶来操控自噬，该酶对包括巨噬细胞内损伤在内的多种巨噬细胞非典型高度敏感。

在断定后来，Shaw和研究指导工作生Portia Lombardo开始寻找由ULK1从外部作用于的自噬方面亚基。他们筛选了达50种并不相同的酶，预计达有10％能够适合。当Parkin荣登榜首时，他们觉得震怒。机械途径并不一定非常复杂，方面多达50个自发适度，每个自发适度都作用于下一个。断定只有三位自发适度（时序分别是AMPK、ULK1、Parkin）发起了与巨噬细胞内吞噬一样重要的更进一步，这令人惊讶，以至于Shaw几乎不相信它。

为了证实研究指导工作结果的正确适度，研究指导工作小组利用质谱更为重要技术可靠地揭示了ULK1将磷酸基团附着在Parkin上的一段距离。他们断定，它落在了一个属于自己周边，其他研究指导工作其他部门最近断定该周边对Parkin的作用于至关重要，但一直不其实为什么。Shaw科学实验的英国剑桥大学研究指导工作员Chien-Min Hung随后要用了可靠的机械研究指导工作，以断言一段时间直通的每个方面，并描画成哪些酶在要用什么以及在哪里进行。Shaw的研究指导工作现今开始表述Parkin作用于的这更为重要的第一步，Shaw推测这有可能是AMPK通过ULK1向Parkin发成的 "警示 "瞬时，让Parkin在第一波损伤来袭后去检测巨噬细胞内，并在必需时触发破坏那些严重损坏而无法完全恢复基本功能的巨噬细胞内。

在该研究指导工作里面，研究指导工作者断定Parkin，体巨噬细胞里面的核心泛素多聚，以及在家族适度帕金森病里面变异的PARK2基因产物，是ULK1的底物。最近的研究指导工作断定了一个对Parkin作用于很重要的9个残基("ACT")域，该研究指导工作断言AMPK依赖适度的ULK1在巨噬细胞内非典型下迅速腺苷ACT域里面保守的选择性108。Parkin Ser108的腺苷最小限度地愈演愈烈在巨噬细胞内损伤的5分钟内，与PINK1和TBK1的作用于并不相同，这是在30至60分钟后观察到的。Parkin里面ULK1腺苷位点的变异，遗传的AMPK或ULK1耗竭，或抑制剂适度ULK1抑制，都就会导致Parkin作用于的延时，以及Parkin基本功能和河段体巨噬细胞事件的检测缺陷。这些断定揭示了体巨噬细胞适配里面意想不到的第一步。

在一段时间0时，Parkin亚基（绿色瞬时）与巨噬细胞内（紫色瞬时）设于巨噬细胞的并不相同之外（左图），但在60分钟后与巨噬细胞内共定位（右图）

最小的Parkin活适度无需依赖于ULK1的Parkin腺苷

这些断定具有尤其的意义。AMPK是巨噬细胞新陈代谢的核心传感器，它本身就就会被一种名为LKB1的抑制亚基作用于，而LKB1与多种肝癌有关，Shaw在之前的指导工作里面仍然确定，它还就会被一种名为二甲双亚胺的2同型肝癌抑制剂作用于。同时，大量研究指导工作表明，服用二甲双亚胺的肝癌病症肝癌和衰老合并症的风险较差。实际上，二甲双亚胺目前正在临床试验里面作为最早的“回春”药物之一而被采用。

担任William R. Brody总干事的Shaw表示：“对我而言，最小的入账是，新陈代谢和巨噬细胞内健康的变动在肝癌、肝癌、脊髓退行适度肝癌里面都至关重要。我们的断定表明，我们更进一步说明了的作用于AMPK的肝癌抑制剂可以抑制肝癌，也有可能有效地完全恢复脊髓退行适度肝癌病症的基本功能。这是因为赞成我们体内巨噬细胞健康的一般选择适度更整合比任何人都无法想象的。”

原始成处：

AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.Science Advances: 7 (15).DOI: 10.1126/sciadv.abg4544